Метаболические сдвиги в организме, происходящие вследствие сахарного диабета

Метаболические сдвиги в организме, происходящие вследствие сахарного диабета

Б. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА БИОЛОГИИ

ТЕМА: МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ СДВИГИ В ОРГАНИЗМЕ,

ПРОИСХОДЯЩИЕ ВСЛЕДСТВИЕ ВОЗНИКНО-

ВЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА.

ДИПЛОМНАЯ РАБОТА

СТУДЕНКИ VI - ГО КУРСА

БИОЛОГИЧЕСКОГО ФАКУЛЬТЕТА

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

УФА 1999.

СОДЕРЖАНИЕ:

Введение -

3

Глава 1. Аналитический обзор -

5

1.1.Общая характеристика сахарного диабета -

5

1.1.1.Определение и классификация -

5

1.1.2.Этиология -

8

1.1.3.Эпидемиология -

12

1.2.Патологическая физиология -

13

1.2.1.Поджелудочная железа как основной источник заболевания - 13

1.2.2.Гормоны - продукты внутрисекреторной деятельности поджелудочной железы -

15

1.2.3.Нарушение углеводного обмена в результате патологической деятельности гормонов поджелудочной железы -

21

1.2.4.Нарушение липидного обмена в результате патологической деятельности гормонов -

23

1.2.5.Нарушение белкового обмена в результате патологической деятельности гормонов -

25

1.2.6.Патологическая анатомия -
26

1.3.Некоторые методы диагностики заболевания -
35

1.4.Достижения современной медицины в методах лечения сахарного диабета -
39

Использованная литература - 51

Введение

Из различных паталогических состояний,связанных с нарушениями эндокринной функции поджелудочной железы, сахарный диабет , характе- ризующийся абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, по частоте намного опережает все остальные и служит главным предметом настоящей работы. Нарушения секреции глюкагона при диабете часто являются вторичными и только в очень редких случаях ( например, при синдроме глюкагономы ) могут быть первичным фактором, определяющим нарушения обмена веществ.

Сахарный диабет характеризуется изменениями обмена в организме всех основных энергитических веществ - углеводы, жиры, белки исопровождается первичными или вторичными нарушениями секреции разнообразных гормонов: инсулин, глюкагон, гормон роста,-и чувствительности к ним.

Как с этиологической, так и с клинической точки зрения диабет не является единой назологической формой.При диабете I типа генетическая предрасположенность, связанная с системой HLA , имеет определенное значение, но может оказаться недостаточной для того,чтобы обусловить развитие заболевания.Большую роль играют, вероятно,приобретенные факторы, такие как вирусная инфекция и аутоиммунные процессы.Однако и эти факторы могут вызвать диабет только у генетически предрасположенных лиц.
Наблюдаемые при диабете метаболические нарушения отражают прежде всего степень абсолютной или относительной недостаточности инсулина. Поскольку инсулин является основным анаболитическим гормоном, уже минимальная его недостаточность приводит к снижению способности организма пополнять запасы энергетических веществ из-за недостаточного накопления потребляемых пищевых продуктов.При выраженном дефиците инсулина нарушается не только накопление энергетического материала в состоянии сытости, но происходит и черезмерная мобилизация эндогенных его запасов в состоянии голода(например, гипегликемия, гипераминоацидемия, гиперлипоацидемия натощак).В большинстве случаев тяжелой формы диабета (диабетический кетоацидоз) наблюдается черезмерная продукция глюкозы, а также выраженное ускорение катаболизма( липолиза, протеолиза).

Клиницисты обосновывают диагноз этого заболевания фактом гипергликемии. При явной симптоматике(полидипсия, полиурия, полифагия и исхудание), гипергликемия у больного, по всей вероятности, наблюдается не только после приема пищи, но и натощак Независимо от применяемых критериев точная интерпритация лабораторных данных требует правильного понимания методических и физиологических факторов, влияющих на результаты определения концентрации глюкозы.

За последние 50-60 лет произошло резкое изменение ожидаемой продолжительности жизни, а также причин смерти у больных диабетом. В доинсулиновую эру больные с инсулинзависимым диабетом редко жили больше нескольких месяцев или лет после установления диагноза,а смерть более чем в 40% случаев наступала от диабетического кетоацитоза. В настоящее время на долю кетоацитоза и гиперсмолярной комы приходится только 1% случаев смерти больных диабетом. Главной причиной смерти является почечная недостаточность(особенно при инсулинозависимом сахарном диабете I типа) и поражение коронарных артерий ( особенно при инсулинонезависимои сахарном диабете II типа).

ГЛАВА I Аналитический обзор

1.1.Общая характеристика сахарного диабета.
1.1.1.Определение и классификация.

Сахарный диабет(diabetes mellitus) представляет собой хроническое нарушение обмена веществ обусловленное абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, характеризующейся гипергликемией после еды или натощак и сопровождающееся при наиболее выраженных формах кетозом и белковым истощением. При большей длительности заболевания оно осложняется поражением мелких сосудов( микроангиопатии), особенно сетчатки и почечных клубочков, и ускоренным развитием атеросклероза. Клинически сахарный диабет может варировать от бессимптомно текущего , выявляемого только на основании изменения содержания глюкозы , до скоротечного, потенциально катастрофического состояния при котором развивается шок или кома( Felig
P., et al.,1985).

Во время многочисленных исследований, особенно тех в которых изучалась роль генетических и приобретенных факторов в этиологии сахарного диабета, свидетельствуют о том, что первичный сахарный диабет не является единым заболеванием, а представляет собой синдром, гетерогенный как в плане этиологии так и в плане патогенеза (Fajans S.S. et. al. ,1978).Эти данные свидетельствуют о необходимости учитывать при классификации потенциальные этиологические факторы, такие как присутствие антител к островковым клеткам и специфические гаплотипы HIA. С тех пор как человечество узнало о сахарном диабете было множество попыток классифицировать это заболевание. В 1985, по рекомендации ВОЗ, кроме ранее выделенных типов диабета, в классификацию была включена еще одна его клиническая форма. Она обусловлена недостаточностью питания главным образом в тропических странах у больных
10-50 лет(Зефирова Г .С.,1991).

Классификация сахарного диабета и других категорий нарушения толерантности к глюкозе :
1.Спонтанный сахарный диабет:
-инсулинзависимый -тип I
-инсулинонезависимый-тип II а)-у лиц с нормальной массой тела б)-с ожирением
2.Вторичный сахарный диабет, включая сахарный диабет, сопутствующий определенным состояниям или синдромам: а) заболевания поджелудочной железы б)гормональные нарушения в)состояния вызванные лекарственными или химическими веществами г)определенные генетические синдромы д)смешанные состояния.
3.Диабет обусловленный недостаточностью питания (тропический): а) панкреатический б) панкреатогенный
4. Нарушение толерантности к глюкозе (НТГ)- ранее называвшийся химическим, бессимптомным, латентным и субклиническим диабетом: а ) у лиц с нормальной массой тела б) с ожирением в)НТГ обусловленное другими определенными состояниями и синдромами.
5.Диабет беременных. НТГ, начавшееся при беременности.
Б.Достоверные классы риска (лица с нормальной толерантностью к глюкозе , но со значительно увеличенным риском развития диабета ): а) предшевствовавшие нарушения толерантности к глюкозе б) потенциальные нарушения толерантности к глюкозе.(ВОЗ,1985)
ТАБЛИЦА 1 клинические,генетические и иммунные особенности ИЗД и ИНЗД.

показатели ИЗД ,тип I
ИНЗД , тип II

-возраст начала молодой, обычно до 30 старше 40
-начало болезни острое постепенное
-выраженность клини- ческих симптомов резкая умеренная
-течение СД лабильное стабильное
-кетоацидоз склоны резистентные
-анализ мочи сахар и часто ацетон сахар
-масса тела снижена ожирение
-пол одинаково часто чаще женщины
-сезонность начала осенне-зимний отсутствует

-содержание в плазме снижено (инсулино- в норме часто повы-

инсулина и с-пептида пения) или не опре- шенно (редко снижено) деляется

-антитела в крови к ост- 50-85% 10%

ровковым клеткам

-гаплотипы (HLA) В8, В15, DW5, DW4, не отличается от здоро-

DwR3,DwR4 вой популяции.
-Конкорданность у моно- < 50% > 90%

зиготных близнецов

-частота диабета у родст- < 10% > 20%

венников I-й степени

родства

-распространность 0,5% населения 2-
5%населения лечение инсулинотерапия диета, сахароснижающие

пероральные препа-

раты
- преобладание поздних осложнений микроангиопатия макроангиопатия

Более чем в 90% случаев СД является спонтанным заболеванием, которое не удается отнести к какому -либо другому более раннему паталогическому процессу. Известны два главных типа спонтанного диабета : тип I,
(инсулинзависимый) ,и тип II (инсулинонезависимый). Вторичный диабет (на долю которого приходится менее 5-10% всех случаев) представляет собой форму заболевания встречающуюся у больных с первичными паталогическими процессами в поджелудочной железе, гиперсекрецией гормонов -антагонистов инсулина(катехоламины, глюкагон, гормон роста, глюкокортикоиды,тироидные гормоны и др.),а также развивающиеся после приема лекарственных средств, нарушающих углеводный обмен, или в связи со сложными генетическими синдромами, для которых характерна гипергликемия. Клиническая картина в этих случаях варьирует, а связь с ожидаемыми осложнениями часто трудно установить.Длительное применение этих гормонов или повышение их секреции в организме приводит к разрушению толерантности к глюкозе вплоть до развития сахарного диабета.Гипергликемия, развивающаяся при повышенной секреции контринсулиновых гормонов при наличии генетической недостаточности инсулярного аппарата, приводит к нарушению углеводного обмена.
После приема таких лекарственных средств,как диуретики, психотропные венщества,дифенилгидантоин,нарушающих углеводный обмен, или в свези со сложными генетическими синдромами, для которых характерна гипергликемия(например, атаксия-телеангиэктазия,синдром Лоренса-Муна-
Бидля,миотоническая дистрофия, атаксия Фридрейха),также может возникнуть вторичный диабет.

Патогенез тропических вариантов заболевания значительно отличается от всех других видов.В его основе лежит недостаточность питания в детском возрасте.В свою очередь этот тип диабета разделен на два подтипа: панкреатический и панкреатогенный.

Панкреатический диабет в свою очередь подразделяется на фиброкалькулезный и протеин-дефицитный.Первый распространен в Индии и
Индонезии преимущественно среди мужчин(3:1)и характеризуется отсутствием кетоза при наличии I типа диабета. В протоках поджелудочной железы больных обнаруживаются кальцынаты и диффузный фиброз железы без воспалительных процессов.При этом виде заболевания отмечается низкая секреция инсулина и глюкагона и синдром нарушения всасывания.Второй вариант панкреатического диабета называют протеиндеффицитным(ямайским).Он обусловлен низким содержанием в диете белка и насыщенных жиров и характеризуется абсолютным дефицитом инсулина и отсутствием кетоза.

Панкреатогенный диабет обусловлен избыточным поступлением железа в организм и его отложением в поджелудочной железе(Зефирова Г.С.,1991).

Наконец, больных, у которых нарушение гомеостаза глюкозы удается выявить только с помощью глюкозотолерантного теста, относят к группе нарушения толерантности к глюкозе,харазующиеся следующими критериями:
1.Концентрация глюкозы натощак должно быть ниже тех значений, которые расцениваются как диабет, то есть уровень глюкозы в сыворотке венозной крови не более 7,8ммоль/л, в венозной цельной и капиллярной крови не более
6,7ммоль/л.
2.Уровень глюкозы в крови через 2 часа после приема пищи должен находиться между нормальными значениями и цифрами характерными для СД, а именно в сыворотке венозной крови 7,8-11,1ммоль/л, в цельной венозной крови 6,7-
10,0ммоль/л(Балаболкин М.И.,1991)

2 ЭТИОЛОГИЯ.

До сих пор не удалось обнаружить единого причинного фактора, который лежал бы в основе этиологии спонтанного диабета. На самом деле накап- ливается все больше данных, свидетельствующих о том, что диабет пред- ставляет собой гетерогенную группу расстройств с различной этиологией.
Основными идентифицированными факторами являются наследствен- ность, аутоиммунные процессы, вирусные инфекции и питание
(Craighsid J.F. et all., 1978).

ГЕНЕТИКА.

Уже давно был установлен семейный характер диабета. Больших популя- ционных исследованиях было обнаружено, что распространенность забо- леваний среди родственников больных диабетом в 4-10 раз превышает таковую среди лиц контрольной группы (Felig P. Et all, 1985). Первые ука- зания на наследственный характер диабета относится к XVII веку. Пер- вую гипотезу о наследственном характере болезни сформулировал
Wegeli (1896). Однако интенсивное изучение наследственного характера сахарного диабета началось только в 20-30-х годах нашего столетия, а к
60-м годам было доказано, что основным этиологическим фактором этого заболевания является генетический. Доказательства его наследственной обусловленности заключались в преобладании частоты семейных форм над распространенностью сахарного диабета в популяции и преобладании частоты конкордантности среди монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными (Зефирова Г.С., 1991).
В 1974 году J.Nerup с соавторами, A.G.Gudworth и I.C.Woodrow обнару- жили ассоциацию В - локуса лейкоцитарных антигенов гистосовместимо- сти с сахарным диабетом 1 типа и отсутствие ее у больных инсулинонеза- висимым сахарным диабетом II типа. Данные авторов свидетельствовали о том, что распространенность HLA - антигена В8 составляла среди боль- ных сахарным диабетом 1 типа 49%, а среди здоровых 31%, а HLA В15 -
21 и 10% соответственно (Васюкова Е.А. и соав., 1981). Дальнейшее иссле- дования позволили установить преобладание у больных СД 1 типа и дру- гих HLA антигенов, имеющих отношение к D4 и DR - локусам. Так у боль- ных инсулинозависимым диабетом с большей частотой по сравнению с контрольной группой здоровых выявлялись HLA антигены - Dw3, DRw3,
Dw4, DRw4. Наличие у обследуемых гаплотипов В8 или В15 увеличивало риск заболеваемости диабетом в 2-3 раза, В8 и В15 одновременно - при- близительно в 10 раз. Присутствие гаплотипов Dw3/DRw3 увеличивало относительный риск в 3,7 раз, а Dw4/DRw4 - в 4,9 раз, а Dw3/DRw4 - в 9,4 раза (Виденкова Е.Ф. и соав., 1988).
Что касается роли в патогенезе сахарного диабета, то различные аллели
HLA сами по себе могут и не определять предрасположенности к заболе- ванию, а находится в неравновесной связи с другими генами, имеющими более непосредственное отношение к подверженности этому заболеванию.
Связь систем HLA со специфическими генами, определяющими имунный ответ, могла бы сводить роль диабетического генотипа к созданию воз- можности взаимодействия вируса (см. далее) со специфическими антиге- нами на мембране B клеток (Craighead J.E., 1978).
Сравнительное исследование характера наследования инсулинозависи- мого и инсулинонезависимого дали дополнительные доказательства гене- тической гетерогенности сахарного диабета (Fajans S.S. et all, 1978). Есть данные, что у лиц женского пола с инсулинонезависимостью заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу: 1) почти у половины жен- щин обнаруживается вертикальная передача заболевания в трех поколе- ниях; 2) у 85% больных родители страдают диабетом; 3) диабет встреча- ется у половины сибсов. В отличие от этого у больных диабетом 1 типа наследуемость в трех поколениях, заболевание у родителей или сибсов встречаются менее чем в 10% случаев.
Несомненно, что в основе сахарного диабета II типа лежит генетическая предрасположенность. Однако генетический маркер его до сих пор не об- наружен, хотя имеются данные о локализации генов диабета II типа в 11 хромосоме. Основным провоцирующим фактором в этом случае является ожирение (Lesli R.D. et all, 1987).
Характер наследования сахарного диабета 1 и II типов не совсем ясен.
Обсуждается вопрос о полегенном наследовании, где генетические факто- ры (полигения) и экзогенные (экзогения) взаимосвязаны и принимают участие в проявлении заболевания. К генетическим должны присоедини-ться определенные факторы окружающей среды (реализаторы заболева- ния), чтобы полигенно детерминированные признаки или предрасполо- женность к болезни осуществилась.

ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ И ДРУГИЕ ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ

Высокий показатель дискордантности (50%) диабета у однояйцовых пар близнецов, когда у пробандов диабет развивается в возрасте до 40 лет, указывает на существующую роль негенетических (т.е. приобретенных) факторов в этиологии диабета 1 типа. Особый интерес из потенциальных средовых причин представляют вирусные инфекции. Указания на вирус- ную этиологию сахарного диабета дают гистологические и эпидемиологи- ческие исследования, а также в самое последнее время - прямые наблюде- ния за передачей диабетом от человека эксперементальным животным
(Craighead J.E., 1978).
Гистологическая картина островков у умерших от сахарного диабета 1 ти- па характеризуется инфильтрацией мононуклеарами, особенно лимфаци- тами, и дегенерацией островковых клеток. Такая воспалительная реак-ция, называемая инсулитом, соответсвует представлению о вирусном или аутоиммунном процессе. Дальнейшим косвенным доказательством вирус- ной этиологии являются сезонные колебания частоты развития диабета
1 типа, максимально осенью и зимой и минимально весной или ранним летом.
Что касается отдельных вирусов, то в качестве возможных этиологичес- ких агентов назывались вирусы эпидемического паратита, краснухи и ви- руса Коксаки. В многочисленных описаниях отдельных случаев диабета, была отмечена временная связь с раннее перенесенным паратитом. Даль- нейшие исследования показали, что вирусы паратита и Коксаки (В3 и В4) способны к репликации в культуре В - клеток поджелудочной железы че- ловека. Кроме того, повторный пассаж вируса Коксаки В4 в культурах мышинных В - клеток позволил выделить диабетогенную линию, которая при введении интактным мышам вызывала гипергликемию (Yoon J.W. et all, 1979).
Хотя приведенные данные удовлетворяют постулатам Коха, оставляют нерешенным вопрос о том, почему диабет 1 типа развивается менее чем у
0,5% населения, тогда как признаки инфицированности вируса Коксаки
В4 встречается почти у половины населения. Существует возможность, что В - тропные варианты вируса вызывают клинически выраженное за- болевание очень редко. Инокуляция вируса энцефаломиокартита мышам вызывает инсулит и гипергликемию только в случаях соответствующей генетической предрасположенности, определяемой одним рецессивным геном или более (Craighead J.E., 1978). Таким образом, как свидетельст- вуют результаты обследований близнецов, вероятность деструкции В - клеток могут определять как наследственные факторы, так и вирусная инфекция.

АУТОИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ.

На возможность значения аутоиммунного процесса (Nerup J. et all, 1978) в развитии диабета указывают ряд данных: 1) присутствие в островках под- желудочной железы у больных со свежим диабетом 1 типа инфильтратов, состоящих из мононуклиарных клеток (инсулит); 2) давно известная кли- ническая связь между диабетом и аутоиммунными эндокринопатиями (бо- лезнь Аддисона, множественная эндокринная недостаточность - синдром
Шмидта); 3) связь между диабетом и главным комплексом гистосовмести- мости (HLA). Многочисленные наблюдения могут указывать на то, что антитела к островковым клеткам опосредуют эффекты токсических для
В - клеток веществ или просто отражают повреждения В - клеток.
У некоторых больных с синдромом тяжелого инсулинорезистентного диа- бета и гиперпегминтации наблюдаются еще одна очень редкая форма аутоиммунности, при которой присутствие в крови антитела к инсулино- вым рецепторам припятствует связыванию гормона с его рецепторами на клетках - мишенях.

Страницы: 1, 2, 3