Генетика и проблемы человека

1.        Реципрокный обмен генами между хромата- дамп гомологичных хромосом, который может про­исходить в профазе 1 мейоза. Он создает новые группы сцепления, т.е. служит важным источником генетической рекомбинации аллелей.

2.       Ориентация пар гомологичных хромосом (бивалентов) в экваториальной плоскости веретена в метафазе I мейоза определяет направление, в ко­тором каждый член пары будет перемещаться в анафазе I. Эта ориентация носит случайный харак­тер. Во время метафазы II пары хроматид опять- таки ориентируется случайным образом, и этим определяется, к какому из двух противоположных полюсов направится та или иная хромосома во время анафазы II. Случайная ориентация и после­дующее независимое расхождение (сегрегация) хро­мосом делают возможным большое число различ­ных хромосомных комбинаций в гаметах; число это можно подсчитать.

Третий источник изменчивости при половом раз­множении - это то, что слияние мужских и женских гамет, приводящее к объединению двух гаплоидных наборов хромосом в диплоидном ядре зиготы, про­исходит совершенно случайным образом (во всяком случае, в теории); любая мужская гамета потен­циально способна слиться с любой женской га­метой.

Эти три источника генетической изменчивости и обеспечивают постоянную «перетасовку» генов, ле­жащую в основе происходящих все время генети­ческих изменений. Среда оказывает воздействие на весь ряд получающихся таким образом фенотипов, и те из них, которые лучше всего приспособлены к данной среде, преуспевают. Это ведет к изменениям частот аллелей и генотипов в популяции. Однако эти источники изменчивости не порождают крупных изменений в генотипе, которые необходи­мы, согласно эволюционной теории, для возник­новения новых видов. Такие изменения возникают в результате мутаций.

Наследственные болезни (диагностика, профилактика, лечение)

Известное общее  положение о единстве внутреннего и внеш­него в развитии и существовании нормального и  больного  орга­низмов не теряет своего  значения применительно к наследствен­ным, передающимся от родителей к детям,  болезням,  как бы  ни казались такие болезни заранее детермированным патологическими наследственными задатками.  Однако это положение требует более детального разбора, поскольку оно не столь однозначно по отно­шению к разным формам наследственных болезней и в то же  время применимо в  определенной  степени даме к таким формам патоло­гии, которые  кажутся  обусловленными  только  болезнетворными факторами внешней среды.  Наследственность и среда оказываются этиологическими факторами или играют роль в патогенезе  любого заболевания человека,  но  доля  их участия при каждой болезни своя, причем чем больше доля одного фактора, тем меньше друго­го. Все формы патологии с этой точки зрения можно разделить на четыре группы, между которыми нет резких границ.

Первую группу составляют собственно наследственные болез­ни, у которых этиологическую роль играет  патологический  ген, роль среды заключается в модификации лишь проявлений заболева­ния. В эту группу входят моногенно обусловленные болезни  (та­кие как,  например,  фенилкетонурия,  гемофилия), а также хро­мосомные болезни.

Вторая группа - это тоже наследственные болезни, обуслов­ленные патологической мутацией, однако для их проявления необ­ходимо специфическое  воздействие  среды.  В некоторых случаях такое "проявляющее" действие среды очень наглядно, и с исчезно­вением действия средового фактора клинические проявления ста­новятся менее выраженными.  Таковы проявления  недостаточности гемоглобина HbS  у его гетерозиготных носителей при пониженном парциальном давлении кислорода.  В других  случаях  (например, при подагре)  для  проявления  патологического гена необходимо длительное неблагоприятное воздействие среды (особенности  пи­тания) .

Третью группу составляет подавляющее число распространен­ных болезней, особенно болезней зрелого и преклонного возраста (гипертоническая болезнь,  язвенная  болезнь  желудка,   боль­шинство злокачественных образований и др.). Основным этиологи­ческим фактором в их возникновении служит неблагоприятное воз­действие среды,  однако, реализация действия фактора зависит от индивидуальной генетически детерминируемой предрасположенности организма, в  связи  с чем эти болезни называют мультифакториальными, или болезнями с наследственным предрасположением. Не­обходимо отметить,  что  разные болезни с наследственным пред­расположением неодинаковы по относительной  роли  наследствен­ности и  среды.  Среди  них  можно было бы выделить болезни со слабой, умеренной и  высокой  степенью  наследственного  пред­расположения.

Четвертая группа болезней  -  это  сравнительно  немногие формы патологии,  в  возникновении которых исключительную роль играет фактор среды. Обычно это экстремальный средовой фактор, по отношению к действию которого организм не имеет средств за­щиты (травмы,  особо опасные инфекции). Генетические факторы в этом случае играют роль в течении болезни, влияют на ее исход.

Рассмотрим более подробно все эти четыре группы.

К хромосомным болезням относят формы патологии,  которые клинически выражаются множественными пороками  развития,  а  в качестве генетической  основы  имеют отклонения от нормального содержания в клетках организма количества хромосомного материала, т.е. обусловлены геномными или хромосомными мутациями.

Большинство хромосомных болезней являются спорадическими, возникающими заново  вследствие геномной (хромосомной) мутации в гамете здорового родителя или в первых делениях зиготы, а не наследуемыми в  поколениях,  что связано с высокой смертностью больных в дорепродуктивном периоде. Фенотипическую основу хро­мосомных болезней  составляют нарушения раннего эмбрионального развития. Поэтому патологические изменения складываются еще  в пренатальном периоде  развития  организма и либо обусловливают гибель эмбриона или плода,  либо создают основную  клиническую картину заболевания уже у новорожденного. Роль хромосомной па­тологии в пренатальной гибели эмбрионов или плодов у  человека велика. В среднем около 40% диагностируемых спонтанных абортов обусловлены хромосомным дисбалансом.  Около 6% всех мертворож­денных имеют хромосомные изменения. На 1000 живорожденных мла­денцев 3-4 имеют хромосомные болезни. Если все случаи множест­венных пороков  развития  среди новорожденных принять за 100%, то 35-40% будут составлять вызванные нарушением состояния хро­мосом.

Все хромосомные болезни по этому признаку можно разделить на две большие группы: вызванные изменением числа хромосом при сохранении структуры последних (геномные мутации)  и  обуслов­ленные изменением структуры хромосомы (хромосомные мутации). У человека описаны все известные виды мутаций обоих типов.

Численные нарушения могут состоять в изменении плоидности хромосомного набора и в отклонении числа хромосом от  диплоидного по  каждой  их  паре в сторону уменьшения (моносомия) или увеличения (полисемия). Геномные мутации по отдельным хромосо­мам многочисленны,  они  составляют основную массу хромосомных болезней. Полные моносомии наблюдаются по Х-хромосоме, приводя к развитию синдрома Шэрешевского-Тернера.

Этот синдром развивается при  полной  Х-моносомии,  когда все клетки  или  их  большинство имеют хромосомный набор. К Клиническими проявлениями этого синдрома являются отсутствие у женщин обычных вторичных половых признаков, низкий рост, сбли­женные соски,  нарушения скелета, бесплодие, разнообразные по­роки внутренних органов.

Наиболее полно изучена трисомия по  21-ой  хромосоме или, как ее еще называют,  болезнь Дауна.  Эта аномалия,  названная так по имени врача, впервые описавшего ее в 1866 году, вызыва­ется не расхождением  хромосом.

К  числу ее симптомов от­носятся задержка умственного развития, пониженная сопротивляе­мость болезням,  врожденные сердечные аномалии, короткое коре­настое туловище и толстая шея, а также характерные складки ко­жи над внутренними углами глаз, что создает внешнее сходство с представителями монголоидной  расы.  Синдром  Дауна  и  другие сходные аномалии чаще встречаются у детей, рожденных немолоды­ми женщинами.  Точная причина этого неизвестна, но, по-видимо­му, она  как-то  связана с возрастом яйцеклеток матери.  Число Х-хромосом у индивида может доходить до 5  с  сохранением  его жизнеспособности.

Структурные перестройки хромосом,  какого бы вида они  ни были, вызывают нарушения развития организма вследствие или не­достатка части материала по данной  хромосоме  (частичная  моносомия) или его избытка (частичная трисомия).

Как  пример можно  привести  Х-полисомию  при  отсутствии У-хромосомы. Такие организмы имеют хромосомный набор 47,XXX и хотя внешне женщины выглядят нормально и они плодовиты,  но  у них отмечается умственная отсталость.

При синдроме Клайнфельтера (47,ХХУ) мужчина обладает  не­которыми вторичными  женскими подовыми признаками,  бесплоден, яички слабо развиты,  волос на лице мало,  иногда  развиваются молочные железы, обычно низкий уровень умственного развития.

При хромосомном наборе 47.ХУУ мужчины имеют высокий рост, различный уровень умственного развития, иногда обладают психо­патическими чертами или проявляют склонность к мелким правона­рушениям.

Генные болезни делятся на две большие группы:  болезни  с выясненным первичным биохимическим дефектом и болезни с невы­ясненным первичным биохимическим  дефектом.  К  первой  группе принадлежат наследственные болезни обмена веществ,  биосинтеза белка, ферментов.

Примером наследственных  дефектов  обмена углеводов явля­ется галактоземия. Одним из путей обмена моносахаридов в орга­низме является  превращение  0-галактозы,  которая поступает в организм с пищей (образуется в кишечнике при ферментивном гид­ролизе пищевой  лактозы),  в  0"глюкозу.  Процесс  превращения состоит из нескольких этапов и может прерваться  при  недоста­точности фермента   галактоэо-1-фосфатуридилтрансфераэы.  Чаще всего мутация  ведет  к  недостаточной   активности   фермента (10-12% нормального  уровня).  Биохимический патогенез болезни включает накопление галактозы в разных тканях и в  крови,  что ведет к нарушению использования глюкозы в печени, почках и го­ловном мозгу.  Галактоземия  встречается среди новорожденных с частотой 1  на 35-150 тыс.  рождений.  Заболевание развивается после рождения при вскармливании младенца, поскольку с молоком поступает лактоза - источник неметаболируемой галактозы. В ре­зультате у ребенка возникают рвота и понос, приводящие к обез­воживанию организма, и постепенное развитие умственной  отста­лости на фоне общей дистрофии. Если с помощью  соответствующей диеты, в которой предусмотрено полное исключение молочного са­хара, ребенок поправляется, в дальнейшем с возрастом появляет­ся второй метаболический путь превращения галактозы  в  глюко­зу - при участии фермента уридилтрансфераэы.

Наследственные аминоацидопатии   (наследственные  дефекты обмена аминокислот)   составляют    самую    большую    группу наследственных дефектов  обмена.  К началу 1985 года их список насчитывал около 60 различных нозологических  единиц,  и  хотя каждая из  них  встречается редко (1:20000 - 1:100000 новорож­денных) ,  в сумме они составляют  значительную часть наследст­венных дефектов обмена.

Фенилкетонурия. Клинически  эта  болезнь   была   впервые описана в 1934 году, однако лишь спустя 19 лет было установле­но, что этот наследственный дефект связан  с  недостаточностью фенилаланин-4-гидроксилаэы. В   норме   избыток  фенилаланина, поступившего с пищей и не использованного для синтеза белка, с помощью указанного фермента превращается в тирозин.  У больных фенилкетонурии эта аминокислота накапливается в крови. Повыше­ние уровня содержания фенилаланина само по себе не опасно,  но оно стимулирует необычные реакции,  в результате которых в ор­ганизме накапливается кетопроизводные фенилаланина.  Они и вы­зывают повреждения нервной ткани у  новорожденных  и  развитие умственной отсталости в дальнейшем. Поэтому если вовремя обна­ружить наличие этой болезни и исключить из  пищи  фенилаланин, ребенок будет развиваться нормально.  Существует несколько ме­тодов диагностики фенилкетонурии.  Наибольшее  распространение получили микробиологические тесты.

Витамины выполняют роль кофакторов, простетических групп, многих ферментов.  Недостаточное  поступление их с пищей резко снижает активность соответствующих обменных процессов.  Возни­кающие при  этом заболевания называют авитаминозом и легко ле­чат с помощью введения в организм недостающих витаминов. Одна­ко существуют витаминонезависимые авитаминозы,  при которых та­кие меры не оказывают эффекта.  Причины таких  заболеваний,  а они, как  правило,  являются  наследственными,  были  раскрыты после тщательного изучения метаболизма витаминов.  Прежде  чем выступить в    качестве   кофермента,   витамин   специальными транспортными белками должен быть извлечен из кишечника и  пе­реправлен в кровяное русло. Там он подвергается ферментативной модификации и только  потом  может  связаться  с  апоферментом (если его  структура  не  изменена),  превратив его в активный фермент. Каждый из генов,  кодирующих белки,  ответственные за эти превращения,  может быть инактивирован соответствующей му­тацией. Эти генетические нарушения порождают заболевания,  для лечения которых необходимо вводить в организм  готовые  коферменты. Разработка методов лечения должна базироваться на точ­ном знании  путей метаболизма данного витамина.  Самая трудная ситуация возникает при поражении апофермента.  Сейчас нет  эф­фективных способов, позволяющих справиться с такой патологией.

Примером наследственных дефектов циркулирующих белков яв­ляется серповидно-клеточная анемия. Белковая часть любых гемоглобинов (НЬ) человека состоит из двух  цепей  глобина,  причем каждый построен из двух полипептидных цепей.  Гемоглобин чело­века построен из двух альфа- и двух бетацепей.  При серповидно-клеточной анемии валин в бета-положении заменяется на глуталиновую кислоту.   Эта замена обуславливает пониженную раство­римость гемоглобина.  Гетерозиготные  носители  НЬS  в обычных условиях клинически здоровы,  т. к.  в крови содержится и  нормальный  HbA; аномалия начинает проявлять себя лишь в условиях пониженного давления (в горах).  У гомозигот с ранних лет раз­вивается характерная картина хронической  анемии с расстройст­вами кровообращения и тромбозами. Гемоглобин HbS часто обнару­живается у населения регионов, где распространена малярия, так как он является нечувствительным к малярийному плазмодию.

Примером наследственной  болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом является ахондроплазия. Она представля­ет собой  пример наследственной болезни с твердо установленным доминантным типом наследования.  Однако из-за резко  сниженной способности больных иметь потомство практически в 80-95%  слу­чаев это заболевание связано с новыми возникающими мутациями.

Ахондроплаэия -  одна  из наследственных болезней костной системы клиническая картина ее обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани, главным образом в эпифизах трубча­тых костей и основания черепа.   О биохимической  природе этой болезни ничего не известно, если не считать сведений о различ­ных отклонениях в активности ряда ферментов,  значение которых остается пока невыясненным.

Патология роста указанных костей  определяет  характерную клиническую картину, полностью вырешенную у больных в половоз­релом возрасте: 1) низкий рост (обычно до 120 см) при сохране­нии нормальной длины туловища; 2) макроцефалия, бугристая моз­говая часть черепа и характерное лицо;  3)  резкое  укорочение верхних и  нижних конечностей, особенно  за  счет  бедренной и плечевой кости, с их деформацией и утолщением.

К мультифакториальным,   или  болезням с  наследственным предрасположением относится шизофрения. Она занимает среди эн­догенных функциональных психозов ведущее место по частоте (бо­лее 1%). Семейный характер  заболеваемости шизофренией и учас­тие наследственных факторов  в  ее этиологии давно не вызывает сомнений, однако, как и для других  болезней с наследственным предрасположением, генетическая природа предрасположения оста­ется до конца не расшифрованной. В последние годы генетические закономерности шизофрении  активно изучались советскими иссле­дователями под руководством М. Е. Вартаняна,  и эти исследования продолжаются и поныне.

Как уже подчеркивалось, по мере  развития  медицины  нас­ледственные заболевания составляют все большую  долю  в  общей патологии человека.  Большинство наследственных болезней имеет хроническое течение,  вследствие  чего  повторная обращаемость таких больных высока.  В то же время,  как  показывает  анализ контингента больных,  наследственные  формы диагностируются не всегда даже в клинических условиях. В определенной степени это понятно, поскольку диагностика наследственной патологии - это очень сложный и трудоемкий процесс.

Трудности диагностики  обусловлены прежде всего тем,  что нозологические формы наследственных болезней очень многообраз­ны (около 2000) и каждая из них характеризуется большим разно­образием клинической картины.  Так,  в группе нервных болезней известно более  200  наследственных форм,  а в дерматологии их более 250.  Некоторые формы встречаются крайне редко, и врач в своей практике может не встретиться с ними.  Поэтому он должен знать основные принципы,  которые помогут ему заподозрить  не­часто встречающиеся наследственные заболевания, а после допол­нительных консультаций и обследований поставить  точный  диаг­ноз.

Диагностика наследственных болезней основывается на дан­ных клинического, параклинического и специального генетическо­го обследования.

При общем клиническом обследовании любого больного поста­новка диагноза должна завершиться одним  из  трех  заключений:

1.        четко поставлен диагноз ненаследственного заболевания;

2.       че­тко поставлен диагноз наследственного заболевания; 

3.       имеется подозрение,  что основная  или  сопутствующая болезнь является наследственной. 

Первые два заключения  составляют подавляющую часть при обследовании больных. Третье заключение, как правило, требует применения специальных дополнительных методов обследо­вания, которые определяются врачом-генетиком.

Полного клинического  обследования,  включая   параклиническое, обычно  достаточно для диагностики такого наследствен­ного заболевания, как ахондроплаэия.

В тех случаях,  когда диагноз больному не поставлен и не­обходимо уточнить его, особенно при подозрении на наследствен­ную патологию, используют следующие специальные методы:

1. Подробное клинико-генеалогическое обследование  прово­дится во всех случаях, когда при первичном клиническом осмотре возникает подозрение на наследственное заболевание. Здесь следует подчеркнуть, что речь идет о подробном обследовании  чле­нов семьи. Это обследование заканчивается  генетическим анали­зом его результатов.

            2. Цитогенетическое исследование может проводиться у  ро­дителей, иногда  у  других родственников и плода.  Хромосомный набор изучается при  подозрении  на  хромосомную  болезнь  для уточнения диагноза.  Большую  роль  цитогенетического  анализа составляет пренатальная диагностика.

3. Биохимические методы широко применяются в тех случаях, когда имеется подозрение на наследственные болезни обмена  ве­ществ, на те формы наследственных болезней,  при которых точно установлены дефект первичного генного продукта или патогенети­ческое звено развития заболевания.

Страницы: 1, 2, 3, 4