Цирканные ритмы и календарные клетки млекопитающих

Цирканные ритмы и календарные клетки млекопитающих

Цирканные ритмы и

календарные клетки

млекопитающих.

Обобщение гипотез

Реферат подготовил

Смирнов Иван, 217гр

СОДЕРЖАНИЕ:

Краткое содержание                                                3

Механизмы поддержания долгосрочных ритмов    4

Влияние мелатонина на календарные клетки        6

Расшифровка сигнала мелатонина
в календарных клетках РТ                                      7

Механизм работы календарных клеток в РТ          8

Расположение других календарных клеток           8

Обобщенная модель цирканных ритмов                 10

Перспективы вопроса:                                            11

Список литературы                                                  11

Краткое содержание:

         Два механизма регулируют сезонную физиологию и поведение млекопитающих, в том числе и человека. Это секреция мелатонина в зависимости от продолжительности светового дня и автономная генерация цирканного ритма. В обзоре приведены факты, указывающие на возможность мелатонин-зависимой регуляции экспрессии календарных генов. Возможно, мелатониновая регуляция представляет собой молекулярный механизм отсчета цирканных ритмов.

         Агранулярные секреторный клетки pars tubularis (PT) гипофиза представляют собой модельный объект, поскольку экспрессируют большое количество mt1 рецепторов мелатонина, и считаются задействованными в цирканной регуляции секреции пролактина и соответствующих изменениях всего организма.

         Исследования сезонности размножения хомяков и овец показали, что цирканная экспрессия календарных генов зависит от долготы светового дня, опосредованной сигналом мелатонина. В РТ сирийских и сибирских хомяков ритмичная экспрессия гена Per1 усиливается на рассвете и ослабевает в условиях короткого дня (КД), причем эффект КД аналогичен введению мелатонина. Дальнейшие исследования показали, что в РТ экспрессируютя много календарных генов (Bmal1, Clock, Per1, Per2, Cry1 и Cry2 и др.), и их экспрессия подчиняется 24х часовому циклу освещенности. Причем этот ритм не совпадает с ритмом супрахиазмального ядра гипоталамуса (SCN, nucleus suprachiasmatisus), центральный водитель околосуточного ритма.

         Ген Per1 активируется на рассвете (начало световой фазы), тогда как Cry1 – на закате (выключение освещения). Таким образом, определяемое долготой светового дня соотношение фаз экспрессии Cry и Per, проявляющееся в взаимодействии белков CRY/PER представляет собой потенциальный механизм дешифровки сигнала мелатонина для формирования ответа с окологодичным периодом цикличности.

         В данном обзоре сделана попытка выявить другие календарные клетки в пределах ЦНС, которые контролируют периодичность размножения и других сезонных изменений. Вторая задача – изучить, является ли молекулярный механизм поддержания цирканных ритмов – консервативным для млекопитающих.

Реферат основан на обзоре, опубликованном в Journal of Endocrinology в 2003-м году
G A Lincoln, H Andersson and A Loudon

«Clock genes in calendar cells as the basis of annual timekeeping in mammals – a unifying hypothesis».

Механизмы поддержания долгосрочных ритмов

Механизмы долгосрочного отслеживания времени распространены в природе. Они позволяют организмам подготовиться к изменениям среды задолго до их начала, помогают выживать и успешно размножаться. Цикличность активности гонад, линьки покровов, потребления пищи, массы тела и спячки существует у многих млекопитающих.

Сезонные ритмы точно отлажены, так что детеныши рождаются в наиболее благоприятный период, или например организм мобилизуется перед суровой зимой. Сирийские и сибирские хомяки, овцы, белки, норки, лисы, медведи, олени, обезьяны – наиболее изученные виды, и для каждого из них выявлены специфические наборы сезонных адаптаций.

Указанные представители обитают в условиях севера, но цикличность в репродуктивном периоде необходима и тропическим животным. Так, особи в популяции могут синхронно приступать к размножению, готовиться к сезону дождей или уменьшать потери от хищников (например тропические летучие мыши и лемуры), или же за счет асинхронности снижать конкуренцию среди самцов за право спариваться (например мужские особи азиатского и африканского слона или тропический олень).

Самцы пятнистого оленя, живущего около экватора, имеют схожий тестикулярный ритм секреции, тогда как связанный с ним рост рогов определяется ритмом каждой конкретной особи.

Тропический цирканный ритм сохраняется, даже если животное перевезти в северные широты, передаваясь в исходном варианте во многих поколениях. (Loudon & Curlewis 1988, Lincoln et al. 1996b).

Выделяют два механизма поддержания цирканных притмов у млекопитающих.

Первый – фотопериодизм, это отслеживание годичного изменения длины светового дня и соответствующие изменения в физиологии и поведении.

(Tamarkin et al. 1985).

фотопериодизм осуществляется с помощью фотоиндукции – генетически запрограммированный ответ на смену длинного светового дня на короткий и наоборот.

Этот процесс тесно связан с фоторефрактерностью – изменение в физиологии через недели или месяцы, противоположные начальным. Действуя на подобии отрицательной обратной связи, фоторефрактерность позволяет замкнуть цикл.

На рисунке 1 показан график фотопериод-зависимой секреции пролактина и зависимая от него линька у сибирского хомяка и овец.

Секреция пролактина усиливается на фоне длинного светового периода, запуская физиологические ответы, характерные для лета. Имитирующий зимний период короткий фотопериод, наоборот - угнетает секрецию пролактина.

Сибирские хомяки проявляют фоторефрактерность в ответ на продленный режим короткого светового дня. Так, через 38 недель уровень пролактина достигает летней нормы, также формируется присущая лету окраска агути.

(Bockers et al. 1997, Kuhlmann et al. 2003)

Рефрактерность в данном случае имеет важное биологическое значение: она позволяет животному начать адаптацию к весенне-летнему периоду до выхода из зимней спячки.

Второй механизм представляет собой генерацию непосредственно цирканного ритма. Эта способность была подмечена у многих долгоживущих млекопитающих, независимо от географической широты. Цирканные ритмы продолжают проявлять себя в потомстве, при помещении в зоопарк, несмотря на изменившиеся (выровненные человеком) условия обитания.

(Gwinner 1986, Woodfill et al. 1994)

У некоторых животных (например, зимующей земляной белки, тропических летучих мышей) эндогенный цирканный ритм доминирует, несмотря на несоответствие его фотопериодизму новой среды обитания, тогда как другие животные (например, олени, овцы) подвержены совместному влиянию фотопериодизма и внутреннего цирканного ритма. В последнем случае, фотопериодизм может определять – запускать или нет цирканные ритмы, причем фоторефрактерность при постоянной продолжительности светового дня в таком случае – не отличается от запуска цирканного ритма.

Следовательно, эндогенный регулятор, ответственный за начало фоторефрактерности и генератор цирканных ритмов могут быть единым, наследуемым образованием.

(Prendergast et al. 2002).

Это предполагает наличие единого молекулярного механизма, лежащего в основе генерации цирканных ритмов – подобного тому, что был открыт для циркадианных ритмов.

(Reppert & Weaver 2002)

В генерации циркадианных ритмов задействованы 12 генов (открытых на данный момент), взаимодействующих таким образом, что обеспечивают авторегуляцию поочередной транскрипции самих себя. Эти гены экспрессируются в SCN, где они формируют центральный циркадианный песмейкер. Наблюдается экспрессия этих генов и в других нейрональных клетках, но назначение ее пока неясно.

Влияние мелатонина на календарные клетки

У млекопитающих фотопериодизм определяется тем, как эпифиз преобразует продолжительность фотопериода в сигнал мелатонина и от  того, как продолжительность сигнала мелатонина будет преобразована в цирканный ритм.

Свет действует исключительно на рецепторы сетчатки, оказывая влияние на синтез мелатонина двумя различными путями.

Первый – коррекция циркадианных ритмов нейронов SCN.

(Sumova et al. 1995, Nuesslein-Hildesheim et al. 2000)

SCN регулирует циркадианные ритмы сна-бодрствования, температуру тела и др.

Второй – по ретино-гипоталамо-симпатическому пути, ингибирует выброс мелатонина.

Таким образом, секреция мелатонина приходится на ночное время суток.

Мелатонин секретируется в кровоток и ликвор (где и наблюдается его максимальная концентрация

(Malpaux et al. 2001) Липофильная природа мелатонина гарантирует его своевременную доставку во все органы и клетки, способные воспринять его сигнал.

Сигнал мелатонина способны воспринимать клетки гипофиза, SCN и, возможно, клетки других тканей. Чувствительные клетки экспрессируют высокочувствительные mt1 рецепторы, способные различить короткий (6-10ч) и длинный (12-16ч) сигнал мелатонина. Эта информация воспринимается именно календарными клетками, т.к. они обладают аппаратом для определения разницы длительности сигнала, а так же способны генерировать долговременный физиологический и/или поведенческий ответ.

Таким образом, календарные клетки встречаются в различных органах и выполняют свою специфическую функцию – разделяют длинный и короткий сигналы мелатонина.

На данный момент наилучшим образом охарактеризованы агранулярные секреторные клетки РТ гипофиза, ответственные за секрецию пролактины и зависимые от него физиологические и поведенческие изменения – линку, прием пищи, уровень метаболизма, активность гонад и т.д.

Предполагается, что клетки РТ, воспринимающие сигнал мелатонина, передают команду к секреции пролактина лактотрофам дистальной части гипофиза посредством тубералинов – релизинг-факторов пролактина, работающих паракринными факторами в пределах гипофиза

(Hazlerigg et al. 1996, Morgan et al. 1996)

Исследования на животных показали, что содержание тубералинов возрастает при длинном фотопериоде и уменьшается при коротком, а так же ингибируется мелатонином.

Расшифровка сигнала мелатонина в календарных клетках РТ

О важности РТ в регуляции мелатонином биологических ритмов свидетельствует высокое сродство ткани к мелатонину (I125меченный мелатонин) а так же топография РТ – в непосредственной близости от гипофиза.

(Morgan 2000, Hazlerigg et al. 2001).

На примере РТ изучались молекулярные механизмы расшифровки сигнала мелатонина. Использовались также модели in vivo с разобщенной гипоталамо-гипофизарной связью для выяснения роли РТ в регуляции секреторной активности лактотрофов.

Мелатонин взаимодействует с mt1 рецептором, экспрессированным на клетке РТ,

это вызывает ингибирование аденилат-циклазы, что ведет к дозозависимому уменьшению кол-ва сАМР в клетке. Одновременно увеличивается количество ранних рецепторов сАМР(ICER), то есть происходит сенсибилизация клетки в сАМР.

Так, мелатонин с одной стороны угнетает синтез сАМР, а с другой – при долгом воздействии – повышает (отложенную на 8-16ч) чувствительность к нему клетки.

Экспрессия генов Per1 и ICER I зависит от времени суток. Пик их экспрессии приходится на начало световой фазы, тогда как пик гена Cry приходится на закат.

Механизм работы календарных клеток в РТ

Продолжительность светового дня влияет на относительное время начала экспрессии генов, отвечающих за суточные ритмы. Так, пик экспрессии генов Per1,2 приходится на начало световой фазы, а пик гена Cry1,2 приходится на начало ночной фазы.

Если посчитать интервал между пиками экспрессии, то полученная величина Q=Cry-Per будет зависеть от продолжительности фотопериода.

На модели SCN известно, что продукты генов, белки–факторы транскрипции Per и Cry формируют гетеродимерные комплексы, накапливающиеся в цитоплазме, прежде, чем попасть в ядро.

Подобных исследований на РТ не проводилось, но, предположительно, регулируемая мелатонином (через фотопериодизм) величина Q контролирует соотношение гетеродимеров PER-CRY в цитоплазме, а эти транскрипционные факторы, в свою очередь, регулируют специфическую секрецию календарных клеток.

Расположение других календарных клеток

Считается, что различные типы календарных клеток, расположенные в мозге, гипофизе и других органах позволяют лучше регулировать сезонную физиологию работы отдельных органов.

Пролактиновая ось

Календарные клетки РТ находятся в непосредственной близости к эффекторам – лактотрофам.

(Lincoln et al. 1978)

 Пролактин действует системно и на отдельные ткани (см.выше), в т.ч. осуществляя отрицательную обратную связь на уровне гипоталамуса. Короткое время ответа обусловлено непосредственной близостью регуляторный календарных клеток и эффекторного звена – лактотрофов.

Hinds & Loudon 1997, Lincoln 1999).

Ось гонадотропина

Календарные клетки, осуществляющие сезонный контроль гонадотропной оси расположены в мозге, но не в гипофизе. На это указывают эксперименты по хирургическому разобщению различных частец мозга. К примеру, электролитическое разобщение медиобазального гипоталамуса (MBH) приводит к нарушениям тестикулярного ритма, и невосприимчивости этого ритма к введениям в кровь мелатонина.

Maywood & Hastings 1995).

Локальное введение мелатонина в части гипоталамуса имеет определенные эффекты на ритм активности гонад.

(Lincoln & Maeda 1992a,b, Malpaux et al. 1995, 1998

Раздражение электродами, введенными именно в MBH (а не в преоптическую область, латеральный гипоталамус или гипофиз) вызывает секрецию гонадотропина у животных, содержащихся в условиях короткого светового дня (в этих условиях высокий уровень мелатонина и секреция гонадотропина в норме подавлена). Исследования показали, что существует несколько областей мозга, в результате локального введения мелатонина дающих фоторефрактерность по репродуктивной оси.

(Freeman & Zucker 2001)

Фенотип календарных клеток в пределах репродуктивной оси не определен ни у одного млекопитающего, но вероятными кандидатами представляются дофаминэргические и/или РОМС-эргические клетки.

(Goodman et al. 2002, Lincoln 2002, Thiery et al. 2002).

 Считается, что они модулируют секрецию гонадотропин релизинг-фактора.

Для фотопериодического контроля репродуктивной оси характерно долгое время ответа предположительно из-за более сложного нейроэндокринного регуляторного звена.

(Lincoln 1999, Billings et al. 2002)

О природе календарных клеток репродкутивной оси может сказать следующий эксперимент: при тиреоидэктомии нарушается ритм секреции гонадотропина, но не пролактина. Это еще один факт в пользу нейрональной природы регуляции репродуктивной оси (эффекторы передают сигнал по тироксин-зависимым синапсам)

Соматотропная ось

На данный момент меньше всего изучены механизмы сезонной регуляции массы тела и уровня метаболизма. По результатам экспериментов можно утверждать лишь то, что отвечающие за соматотропную ось календарные клетки располагаются в гипоталамусе и локализованы в нескольких местах.

Секреция NPY, AGRP, орексина может модулироваться введением в MBH мелатонина. Иссечение nucleus arcuatus гипоталамуса приводит к нарушению как фотопериодического, так и гомеостатического контроля приема пищи и массы тела.

(Lincoln et al. 2001).

Окологодичные физиологические ритмы реализуются через механизм календарных клеток в гипофизе, гипоталамусе и, возможно, в других отделах мозга. Календарные клетки регулируют сезонную физиологию и поведение. Календарные клетки имеют различный фенотип, в зависимости от того, нервную или эндокринную систему они регулируют.

Наличие нескольких отдельных календарных систем, подчиняющихся общему для них сигналу мелатонина согласуется с результатами экспериментов по разобщению отделов мозга, продлению сигнала мелатонина, приводящих к диссоциации ритмов.

Календарные клетки экспрессируют полный набор генов, необходимый для молекулярного механизма. Кроме циркадианного ритма экспрессии генов семейств Per и Cry, существует механизм, позволяющий по количественной экспрессии генов распознать фазу цирканного цикла и обеспечивающий адекватный физиологический ответ.

Механизм определения фазы годичного цикла – дискуссионный вопрос.

Одной из версий является привязка к количеству комплекса PER-CRY в цитоплазме, а эти транскрипционные факторы, в свою очередь, регулируют специфическую секрецию календарных клеток.

Человеку свойственна секреция всех элементов фотопериодической сезонной регуляции, однако в относительно малой степени по сравнению с другими млекопитающими.

(Roenneberg & Aschoff 1990, Wehr 2001).

Для человека свойственно сезонность в рождении детей, качестве семени, вероятности близнецов, метаболизме углеводов, динамике веса и в поведении включая нервные расстройства и невротическую булимию.

(Wehr & Rosenthal 1989, Blouin et al. 1992, Wirz-Justice et al. 2001)

Перспективы вопроса:

Следует попытаться изучать сезонность физиологии человека с тем, чтобы в дальнейшем применять эти знания для диагностики, лечения нарушений.

Структура PER-CRY комплексов и их влияние на транскрипцию изучены слабо.

Соотносить новые экспериментальные данные с общей гипотезой цирканных ритмов, дорабатывать гипотезу, искать новые модели

Список литературы:

     Anderson GM & Barrell GK 1998 Effects of thyroidectomy and  thyroxine replacement on seasonal reproduction in the red deer  hind. Journal of Reproduction and Fertility 113 239–250.

     Archer ZA, Findlay PA, Rhind SM, Mercer JG & Adam CL 2002  Orexin gene expression and regulation by photoperiod in the sheep  hypothalamus. Regulatory Peptides 104 41–45.

Страницы: 1, 2